내분비계의 노화성 질환, 제2형 당뇨병

내분비계의 노화성 질환, 제 2 형 당뇨병

 

당뇨병(Diabetes mellitus)은 세포가 포도당을 흡수할 능력이 없기 때문에 발생한다. 포도당 흡수의 변화는 췌장에 의한 인슐린 분비가 부족(제1형 당뇨병)하거나 세포가 인슐린 활동에 대한 저항성이 발생(제2형 당뇨병)하는 것 등의 이유로 발생한다. 제1형 당뇨병은 10세 이전의 사람들에서 주로 발생하며 대부분 유전적 그리고 바이러스에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 제2형 당뇨병은 일반적으로 40세 이후에 발병하고 유전적 요소가 발견되기는 했지만 주로 환경적 요인에 의해 발병한다. 우리는 제2형 당뇨병에 대해서만 논의할 것이다.

 

 

 

1) 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병의 전초이다.

 

 인슐린 저항성은 인슐린 분비가 정상임에도 불구하고, 간, 근육, 지방조직에서 인슐린에 의한 포도당 흡수가 효과적으로 되지 않는 것을 나타낸다. 미국당뇨병협회는 인슐린 저항성 [insulin resistance 혹은 포도당 내성 ( glucose tolerance ) 으로 불림 ] 을 사람이 휴식기에는 정상 혈당 농도를 갖지만, 두 시간에 걸친 경구포도당내성검사 ( oral glucose tolerance test ; OGTT ) 의 마지막에 140 mg/dl 이상의 혈당 농도를 나타내는 상태로 정의한다. OGTT 는 공복상태의 혈당 농도를 측정한 후에 경구 투여량의 포도당 (75g) 을 향이 가미된 물에 타서 먹는 것으로 구성된다. 포도당 투여 후 2시간 동안 6회에서 10회 정도의 혈당 농도를 더 측정한다. 인슐린 저항성을 가진 사람은 인슐린 저항성이 없는 사람에 비해 초기 혈당 농도가 조금 더 가파르게 상승하고 최댓값도 일반적으로 더 높게 나타난다. 한 시간 후 혈당 농도의 강하는 인슐린 저항성이 있는 사람이 인슐린 저항성이 없는 사람에 비해 더 천천히 낮아지며, 혈당 농도가 2시간 내에 초기 농도로 돌아오지 않는다.

 

 최근에는, 제2형 당뇨병을 위한 두 번째 진단 기준인, 헤모글로빈 A1c ( 혹 은 그냥 A1c ) 의 당화 정도가 장기간 혈중 포도당 농도를 나타내는 기준으로 더해졌다. 비 효소적 당화는 분해 과정이 없기 때문에, 일단 단백질에 당화가 일어나면, 그것은 단백질이 없어질 때까지 남아 있다. 평균 휴식기 혈당 농도가 120mg/dl 이하인 당뇨병 환자가 아닌 사람은 혈액의 당화 헤모글로빈이 총혈액 헤모글로빈 농도의 6.5 % 이하로 유지된다. 평균 휴식기 혈당 농도가 120 mg/dl 이상으로 오랫동안 유지한 사람은 6.5%이상의 A1c 농도를 가진다. 당뇨병이 있는 사람에게, Alc 농도는 혈당 농도를 조절하기 위한 치료의 효능을 수 정할 수 있는 편리하고 쉬운 생물지표로 제공된다.

 인슐린 저항성의 근본적인 기전은 완전하게 밝혀져 있지 않았고, 포도당 내성장에에 미치는 노화의 영향에 대한 현재 지식의 대부분은 동물 연구로부터 나왔다. 일반적으로, 인슐린 수용체의 수와 친화도는 일생 동안 변하지 않고 남아 있는 것처럼 보인다. 수용체 후 신호전달에 대한 노화의 효과에 대하여 한정된 정보만이 알려져 있다. 비록 세포 안의 GLUT 4 농도가 변하지 않는다 하더라도, 혈당 농도가 증가되는 동안 세포막에서 발견되는 운송단백질의 양은 노화된 동물에서 상당히 줄어 들었다. GLUT 4 단백질이 세포막 표면으로 이동이 줄어 드는 것은 세포로의 포도당 흡수를 약화시켜서 혈당 농도를 증가시키는 결과를 유발한다.

 치료적 개입 혹은 생활 방식의 변화가 없으면, 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병으로 발전할 수 있다.

 

2) 제2형 당뇨병은 미세혈관의 혈액흐름을 방해한다.

 

 미국당뇨병협회는 제 2 형 당뇨병을 공복 혈당 농도가 126 mg/dl이상일 대로 정의한다. 경구포도당내성을 근거로 두 시간 후에 200mg/dl 이상일 때에도 역시 제2형 당뇨병의 진단이 내려진다. 조절되지 않는 제2형 당뇨병은 심혈관질환, 신경병, 신장병, 그리고 망막병을 포함하는 여러 가지 질환을 유발 한다.

 제2형 당뇨병과 연관된 질병의 발병에 대한 근본적인 기전은 아직까지 잘 알려져 있지는 않았지만, 세포에 공급되는 혈액의 감소가 일차적인 원인으로 잘 알려져 있다. 조직으로의 적절한 혈액 흐름의 감소는 많은 경우에서 연결조직의 당화가 증가되어 나타나는 특성인 미세혈관 탄성 감소를 나타낸다. 심장박출량에 따라 수축 혹은 화장하는 혈관의 능력이 없으면, 조직은 적절한 혈액을 공급받을 수 없고, 따라서 조직의 산소포화도는 낮아진다. 산소 포화도의 저하는 ATP 생산을 낮추므로 다양한 세포내 반응을 할 수 없으며, 이는 세포의 이상 혹은 죽음을 유발한다.

 혈액 흐름의 손실과 이에 따른 감각 신경의 손상은 어떻게 제 2 형 당뇨병이 상당한 조직 손상을 일으킬 수 있는지에 대한 좋은 예이다. 제 2 형 당뇨병과 감각 신경 손실을 가진 사람이 작은 유리조각을 밟았다고 상상해보라. 손실된 감각 신경은 발바닥에 발생한 상처를 뇌로 신호 전달을 제대로 하지 못한다. 그 사람은 통증을 인식할 수 없기에 유리를 제거하거나 상처를 깨끗하게 하는 등의 적절한 행동을 할 수 없다. 유리를 제거하고 상처에 주목하는 등의 노력은 제2형 당뇨병을 가진 사람들에게 굉장히 중요한데, 왜냐하면 혈액의 흐름이 줄어들어서 정상적인 염증/면역 기전들이 감소하기 때문이다. 면역계에 의한 상처의 적절한 치료가 없으면, 감염의 위험성이 상당히 높아진다. 감염 치료가 잘 안되면 광범위한 괴사, 괴저, 그리고 팔, 다리의 절단 등의 결과를 초래한다.

 

 

3) 변화된 포도당 대사는 제 2 형 당뇨병을 가진 사람들에서 세포 손상을 증가시킬 수 있다.

 

신장, 망막, 그리고 신경 등에서는 포도당 흡수를 위한 인슐린이 요구되지 않는다. 포도당은 자유롭게 세포 안으로 들어간다. 정상 혈당 농도를 가진 사람에서, 이런 세포로의 포도당 유입은 즉각적인 에너지 필요성 ( 해당과정 ) 혹은 잠재적 에너지 필요성 ( 글리코젠 합성 ) 등을 위해서만 발생한다. 그러나 당뇨병을 가진 사람에서, 혈당 농도는 세포의 에너지 요구를 맞추는 데에 필요한 포도당 농도 보다 더 높다. 더 높은 포도당은 쉽게 대사될 수 없는 화합 등의 축적을 유도하는 변형된 대사과정을 활성화시킬 수 있다.

 

 다중 알코올 대사(polyol pathway)인 이 과정은 솔비틀을 생산하는 과정을 통하여 포도당 . 과당으로 전환한다. 솔비톨과 과당은 세포 대사를 변형할 수 있는 가능성과 세포 손상을 증가시킬 수 있는 가능성을 가지고 있다. 솔비물의 친수성 특성 때문에, 솔비톨(알코올 임)은 세포막을 통과하여 확산될 수 없으며 세포 안에 축적된다. 그 결과로 나타나는 삼투압 스트레스는 정상적인 세로막 전위를 파괴하고 많은 세포 반응을 느리게 혹은 멈추게 할 수 있다. 더욱이 솔비톨로의 포도당 환원과정은 세포내 환원된 글루타치온 ( reduced glutathione ; GSH ) 의 농도 유지에 필요한 전자전달 물질인 환원된 니코틴 아 마이드 디뉴클레오티드 인산 ( NADPH + H' ) 의 농도를 낮춘다. 환원된 글루 타치온은, 하이드록시 레디칼 ( OH ) 을 제거함으로써, 지방 과산화물의 생성 에 대항하여 세포막을 보호한다.

 일반적으로 세포에서 매우 낮은 농도로 발견되는, 과당은 포도당이 하는 것 보다 100 배 이상의 효율을 가지고 최종당산 화물을 만들 수 있다. 따라서 다중 알코올 대사과정은 제2형 당뇨병에서 관찰되는 증가된 단백질 당화 속도를 더 증가시킬 수 있는 가능성을 가지고 있다. 다중알코올 대사과정의 활성 증가는, 사람 당뇨병 모델로 우수한 제2형 당뇨병을 가진 개에게서 망막증을 유발할 수 있음이 보고되었다. 이런 발견 들은 많은 임상 연구팀으로 하여금 솔비물 / 과당이 유발하는 손상을 조절하 는 방법으로 알도즈 환원효소 ( aldose reductase ) 를 억제하는 약물을 검증하 도록 하였다. 불행하게도, 실험 동물과 사람을 상대로한 연구들은 아주 제한된 성공을 보였다. 즉, 알도즈 환원효소 억제제들은 다중 알코올 대사과정을 저해했지만, 망막증은 줄어들지 않았다. 다중 알코올 대사과정을 통한 과당 생성을 저해하는 다른 약물들을 검증하는 연구들이 지금도 진행되고 있다.

 

4) 당뇨병에 대한 위험 인자들은 노화, 비만, 그리고 유전적 배경들을 포함한다.

 

 나이든 사람들에서의 제 2 형 당뇨병의 발생 원인은 잘 알려져 있지 않다. 몇 가지 요인들이 노인들에서 제 2 형 당뇨병을 유발하는 위험인자로 밝혀져 왔다. 이런 요인들에는 노화, 비만, 신체의 비활동성, 그리고 유전적 가족력 등이 포함된다. 모든 요인들은 일차적인 역할을 할 수 있다고 알려져 있고 일반적으로 복합적으로 작용한다. 제 2형 당뇨병으로 진단 받는 사람의 백분율이 나이가 들어가면서 증가하며, 최근 십 수년 간에는 새로운 환자들이 모든 나이대에서 상당히 증가하여 왔다. 비록 제2형 당뇨병의 새로운 환자들이 증가하는 이유는 잘 모르지만 같은 기간 동안의 비만 연구의 증가는 이 질병을 유발하는 데 상당히 기여했을 것으로 의심할 수 있다. 사실, 대부분의 전문가들은 비만이 새로운 제2형 당뇨병 환자들의 80%정도를 유발한다고 믿고 있다.