노화와 관련된 질병, 알츠하이머병과 파킨슨병 (1)

1. 인간 뇌에세의 노화성 질병들

: 알츠하이머병과 파킨슨병 인간 뇌에서의 노화성 질병들

 

 알츠하이머병과 파킨슨병 인간의 다른 기관계에 대해서 과학자들이 알고 있는 것들에 비해, 인간의 뇌가 어떻게 자신의 기능을 수행하는지에 대해서는 아주 기초적인 것만 이해를 하고 있다. 우리는 노화가 어떻게 뇌 기능에 영향을 주는지는 더욱 잘 모른다. 그럼에도 불구하고, 건강한 인간의 뇌는 상당한 수준의 기능을 보유하고 있고 성인기의 대부분 동안에 작은 구조적 변화를 나타내는 것으로 알려져있다. 변화가 나타났다고 보고된 경우에도, 노화성 기능이상의 정도는 개인에 따라 변이가 상당히 많다. 더욱이 노화성 기능 상실이 발생하는 뇌의 해부학적 위치도 개인에 따라 매우 다르다. 이로 인해 인간 뇌에서 노화에 따른 기능 상실에 대해 일반화를 시키기가 어렵다. 그러나 인간 뇌의 노화에 따른 매우 작더라도 대단히 파괴적인 신경질환으로 진행할 가능성이 있다.

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 이 절에서는, 중추신경계에 영향을 주는 두 가지 중요한 노화성 질병인 알츠하이머병과 파킨슨병에 대해서만 초점을 맞출 것이다. 노화된 뇌에서는 구조와 신경전달의 변화가 뚜렷하게 나타나지 않는다 노화가 진행됨에 따른 구조적 변화는, 개인에 따라 차이가 많고 모든 사람들 에게 같은 장소에서 일어나는 것이 아니지만, 아주 작은 것으로 지속적으로 확인되고 있다. 더욱이, 새로운 신경 연결 (즉, 신경가소성 neuroplasticity)을 만드는 뇌의 능력은 노화된 인간의 뇌에서도 상당히 견고하게 남아 있다. 사실 자기공명영상(magnetic resonance imaging : MRI)을 이용한 연구들은 노화에 따른 뇌의 크기에서 아주 작은 변화만 관찰되었다. 뇌 위축이 없는 것은 두 가지 일반적인 관찰을 반영한다.

 

( 1 ) 신경세포 수가 성인기 동안에 거의 일정하게 유지되는 것

( 2 ) 아교세포의 형성이 노화에 따라서 천천히 증가(신경교증이란 과정으로) 하는 것 등이 그것이다.

 

 

 

 신경세포 손실이 보고되었을 때, 그것은 해마, 청반, 그리고 소뇌 등과 같은 특이적인 뇌 중추에 한정되어 나타난다. 뇌 기능에 대한 노화성 신경세포의 손실의 중요성은 불명확하게 남아 있는데, 이는 작은 정도의 신경세포 손실과 감소된 기능의 연관성이 잘 나타나지 않기 때문이다.

 시냅스의 밀도, 시냅스의 크기, 시냅스 간극의 부피 등과 같은 신경전달에 관여하는 구조의 노화성 변화 또한 아주 작은 것처럼 보인다. 비록 많은 수의 노인들에서 이런 값들을 측정하는 것이 어렵고, 시냅스의 질에 있어서 생식 후기의 감퇴에 대한 보고들은 일반적으로 부검에 의해 획득된 뇌에 한정되어 있지만, 시냅스의 크기와 부피가 감소하는 기관인 해마를 제외하고는 시냅스 질이 굉장히 잘 유지가 되고 있다. 그러므로 시냅스 질의 변화에 의한 기능의 손실은 밝혀져 있지 않다.

 현재의 증거들 또한 아세틸콜린, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민 등과 같은 신경전달물질의 농도에서는 노화에 따른 변화가 많지 않음을 제안하고 있다. 많은 사람을 대상으로 할 때에는 혈액과 오줌 속의 신경전달물질 농도를 측정하는 간접적인 방법으로 시행될 수 있다. 영상 기술이 접목된 방사능 검침자를 이용하는 새로운 기술들이 개발되었으나, 이 기술을 활용한 노인들의 검사를 갖고서 특정적인 결론에 도달하기에는 그 수가 너무 적다.

 

2) 아밀로이드 반과 신경섬유매듭들이 노화된 뇌에 축적된다.

 

노화된 인간의 뇌는 손상 받은 단백질을 뇌로부터 적절하게 제거할 수 있 는 능력이 줄어든 것처럼 보이는데, 이는 잠재적인 독성 화합물의 축적을 초래한다. 아밀로이드 반(amyloid plaque)과 신경섬유매듭(neurofillary tangles) 등과 같은 두 가지 독성 화합물은 알츠하이머병과 파킨슨병과 같은 신경질병을 유발하는 것으로 확인되었다. 그러나 건강한 노인의 뇌에 이런 화합물의 축적이 생식후기에 있는 사람들의 대부분들에서 기능적 능력에 대해 영향을 많이 미치지는 않는 것 같다. 단지 10~20% 정도의 노인들이 아밀로이드 반과 신경섬유매듭의 축적의 결과로 인해 정상노화에서 신경질환으로 정의할 수 있는 상태로의 전환을 경험한다. 150여년 전에, 현대 병리학의 아버지인 루돌프 벌치코프는 노인의 뇌에 제 전분처럼 보이는 화합물인 "왁스(밀납) 물질"에 대해서 서술하였다. 그는 이 물질을 아밀로이드로 이름 붙였다. 그 후 130년 동안, 아밀로이드 반에 대한 자세한 설명이 발표되었다. 그러고나서, 1984년에 아밀로이드 반을 형성하는 단백질 ( AB 단백질 ) 의 아미노산 서열이 밝혀졌다. ( 베타는 단백질의 2차 구조인 β- 평판구조에서 참고하였다. 수소결합에 의해 생성되는 단단한 구조이다.) 아밀로이드 섬유(반)는 굉장히 불용해성인 분자를 형성하도록, 및 개의 A β 단백질들이 서로 감싸는 것으로 형성된다. 뇌 조직에 AB 로부터 아밀로이드 반을 형성하는 것은 인간 노화의 정상적인 부분이다.

 

 A β 단백질의 아미노산 서열 분석은 이 단백질을 암호하는 유전자의 발 견을 유도하였다. 그 유전자는 아밀로이드 전구 단백질 ( amyloid precursor protein ; APP ) 을 암호화하는 21 번 염색체에 존재하는 큰 유전자의 일부임 이 밝혀졌다. APP 는 큰 세포 외부의 친수성 영역, 23개의 아미노산으로 구성 된 막투과 영역, 작은 세포내 영역을 보유하고 있다. APP 의 발현은 신경조직과 비신경조직 모두에서 일어난다. 비록 APP 의 기능이 아직까지 완 전히 밝혀져 있지 않지만, 생리학적 연구들에서는 APP 가 수상돌기의 성장과 신경가소성, 그리고 혈소판 활성의 저해를 보조하는 것으로 제안하고 있으며, 구리 전달 단백질로 기능을 할 수 있다.

 

 신경 조직에서 APP 의 합성은 소포체에서 일어나고, 세포막으로 전달되는 과정에서 번역후 변형과정이 일어난다. 세포막에서의 APP 의 변형은 두 가 지의 단백질 분해과정 중 하나에 의해 발생한다. 비 - 아밀로이드 ( 혹 은 a ) 과정은 p 3 ( 3 kD ) 라는 단백질을 만드는데, 이 단백질의 기능과 대사는 많은 부분이 알려져 있지 않다. 아밀로이드 ( 혹은 B ), 과정은 AB 단백질을 생산한다.시크리테아제 ( scretase ) 라고 알려진 효소들이 세포막에 결합된 APP 노화와 관련된 질병 가 어떤 단백질 분해 경로로 갈지를 결정한다. 비신경조직에서는 α- 시크리테아제가 우세하여 비독성인 p 3 단백질을 생산한다. 이와 반대로 신경조직에 서는 β- 시크리테아제 [ ß- 부분 APP 절단효소 1 ( B - site APP cleavage enzyme l ), BACE 1 으로 알려짐 ] 가 우세하여, 잠정적으로 독성이 있는 A β 단백질을 생성 한다.

 신경조직에서 A ß의 생성은 아밀로이드 반 형성을 유발하는데, 이는 분해 경로가 알려져 있지 않은 굉장한 비용해성 구조를 가진다. AB에서 아밀로이드 반이 생성되는 경로는, 일반적인 가설이 만들어져 있지만, 자세히 알려져 있지 않다. 그 가설은 중합화가 AB가 이합체, 사합체, 그리고 다합체 등으로 순차적으로 일어난다는 것이다. 다중체는 β- 교차 형성이라는 충적된 형태로 집적되어 섬유를 만든다. 그러고나서 몇 개의 섬유들이 뭉쳐서 반을 만들게 된다. A ß 의 중합화를 매개하는 효소는 알려져 있지 않았지만, 집적화 는 비효소적이며 농도 의존적일 것으로 제안되고 있다. A ß 아밀로이드 반들 은 APP 가공 기전에서 유추할 수 있는 것처럼 세포외 공간에서 주로 발견된다. 그렇지만 최근의 연구들은 골지체와 소포체 등에서 낮은 농도로 세포내 A ß 아밀로이드 반이 발견하였다.

 아밀로이드 반 생성의 밑바탕에 깔려 있는 기전이 잘 밝혀지지 않은 것은 침착을 형성하는 A ß의 특이적인 능력 때문이다. 생물학적 시스템에서 단백질의 침착 형성은 규칙에 의한 것이 아닌 예외적인 경우이고 현재의 시나리오 에 따르면 AB 단백질인 전구단백질의 비정상적인 접힘을 반영한다. 세포들은, 단백질 활성에 있어서 구조 - 기능의 연관성을 유지하는 데 필수적인 조절 기전으로, 단백질의 접힘 과정이 실수 없이 또 다른 단백질과는 별개로 진행 될 수 있도록 보장하는 데 상당한 에너지를 투자한다. 대부분이 샤페론 족 ( chaperone family ) 들인 몇 가지 세포내 단백질들이 침착을 억제하거나 침착 된 단백질이 분해되도록 분자적으로 표식을 하는 방법으로 단백질 접힘 과정을 보조한다.

 A ß 단백질을 위한 샤페론 단백질들이 존재하지 않은 것처럼 보이며, 따라서 단백질 분해에 저항성이 있는 침착을 만든다 - 이것이 아밀로이드 반이다.

 

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