노화와 관련된 질병, 알츠하이머병과 파킨슨병 (2)

1. 인간 뇌에세의 노화성 질병들

: 알츠하이머병과 파킨슨병 인간 뇌에서의 노화성 질병들

 

 신경섬유매듭은 뇌세포 안에서 발견되는 비용해성의 꼬여 있는 섬유들이 다. 세포골격 ( cytoskeleton ) 의 미세소판 ( microtubules ) 은 세포체에서 축색돌기으로의 세포소기관과 단백질의 이동을 조율하고 최종적인 위치를 결정함으로써 생명유지 기능을 수행한다. 정상 상태에서는 미세소관에 타우 단백질 ( tau protein ) 의 결합은 이 세포 구조의 안정성을 제공한다. 지지 단백질로서의 타우 단백질 기능은 그것의 인산화 정도에 의존적이며, 인산화는 다양한 인산화효소 ( kinase ) 와 탈인산화효소 ( phosphosphatase ) 에 외해 조절되는 과정이다. 정상 타우는 단백질 하나당 2~3개의 인산기를 가진다. 그러나 조직학적 연구들은 신경질환이 없는 노인들로부터 얻은 뇌조직에는 정상보다 4~5배의 인산기를 가진 타우 단백질의 농도가 낮음을 보여주었다. 과인산화된 타우 단백질은 미세소관의 통일성을 약화시키고, 신경퇴화의 위험도를 높이고, 신경섬유매듭의 형성을 유도한다.

 현미경적 관찰은 과인산화된 타우 단백질이 쌍나선섬유 ( paired helical fibrils ; PHFs ) 를 형성하여 침착되고, 침착이 더욱 진행되면 미세소관의 구조 파괴와 세포내 전달시스템의 파괴를 유발함을 보여준다. 그렇게 되면, 뉴런의 통합성을 유지하는데 중요한 세포내 소기관들이 파괴되기 시작하고, 세포의 퇴화와 기능이상을 유발한다. 궁극적으로는 쌍나선섬유가 미세소관 그물망을 대체하게 되고, 신경세포의 퇴화를 완전하게 유발하게 된다.

 

 

 

 쌍나선섬유들은 굉장히 비용해성이며 미세아교세포에 의해 분해되지 않기 때문에, 그것들은 뇌의 세포외 기질에 영구적으로 달라붙어 남는다. 뇌 기능에 대한 신경섬유매듭의 효과에 대해서 논란이 있다. 한 가지 이론은 신경 섬유매듭은 해가 없고 단순하게 노화성 신경퇴화의 결과물로 발생한다라고 제 안하고 있다. 다른 이론들은 신경섬유매듭이 건강한 신경세포에 대하여 독성효 과가 있으며, 결국에는 쌍나선섬유의 형성을 더 촉진한다고 제안하고 있다.

 

1) 알츠하이머병은 노화성이며, 되돌릴 수 없는 뇌 질환이다.

 

Alois Alzheimer (1864~1915) 가 이름 붙인 알츠하이머병 ( Alzheimer's disease ) 은 기억, 사고, 행동 등에 문제를 일으키는 노인성 치매의 일종이다. 알츠하이머병은 크게 세 가지 종류로 구분된다.

 초기발생, 후기발생, 가족성 알츠 하이머병 초기에 발생하는 알츠하이머병은 65세 이전에 진단되는 희귀한 알츠하이머병이다. 이 종류의 알츠하이머병의 대부분은 21번 염색체에 존재하는 유전자들이 연루되어 있다고 확인된 다운중후군 ( Down's syndrome ) 을 가진 40대 혹은 50대 환자들에서 발생한다. 초기발생 알츠하이머병의 진행은 다른 두 종류에 비하여 진행 속도가 빠르며 후기발생 알츠하이머병에서 관찰되지 않는 뇌 이상을 유발한다. 가장 많은 형태인 ( 모든 알츠하이머병의 80~90% 를 차지함 ) 후기발생 알츠하이머병은 일반적으로 65세 이후에 시작된다. 후기발생 알츠하이머병이 유전적 연관성이 있는지는 알려져 있지 않고 있다. 대부분의 역학적 연구들은 후기발생 알츠하이머병에 대해서 의미 있는 가족력을 볼 수 없었다. 이와 반대로, 가족성 알츠하이머병 ( familial Alzheimer's disease ; FAD ) 는 직접적인 유전적 요인을 가지고 있다 ; 이 경우는 전체 알츠하이머병 환자의 5% 미만을 차지한다. 이 경우는 일반적으로 40대 초반의 개인에게 나타난다. FAD 와 연관된 유전자들은 1, 14, 그리고 21 염색체 상에 존재하는 것으로 나타났다.

 

 알츠하이머빙의 세 가지 유형 모두에서 주요 특징이 같아서 폭넓게 서술 되어 있지만, 병의 유형에 따라 다양한 요인과 변이가 존재하기에 그 원인은 아직 알려져 있지 않다. 위에서 언급한 바와 같이, 1 번, 14 번, 그리고 21 번 염색체에 존재하는 유전자들의 돌연변이들이 알츠하이머병과 연관되어 있음을 볼 수 있으나, 그것들은 단지 FAD 를 가진 사람들에게만 직접적으로 영향을 주는 것처럼 보인다. FAD 와 연관된 돌연변이들은 모두 APP 의 가공에 역할을 가지며 아밀로이드 반의 축적을 유도할 수 있을 것이다. 유전적 혹은 가족력이 없는 경우는 후기발생 알츠하이머병과 강하게 연관되어 있다. 그럼에 도 불구하고, 19번 염색체상의 한 개의 다형성( polymorphism ; 하나의 대립 인자의 다양성 )이 알츠하이머병 유발위험성을 높이는 것으로 확인되었다. 염중, 산화스트레스, 신경전달 물질 생산의 파괴 등이 알츠하이머병을 유발할 가능성이 있는 것으로 제안되어 왔다. 이러한 가능성이 있는 요인들과 알츠 하이머병 사이의 직접적인 연관성을 지지하는 증거는 여기서 포괄할 수 있도록 담보할 만큼 아직까지 충분히 강력하지 않다.

 

2) 알츠하이머병은 내후각피질에서 시작하고 피질로 진행된다.

 

 모든 종류의 알츠하이머병은 증상과 뇌병증이 비슷하게 진행됨을 보여준다. 초기 혹은 임상 전단계의 병리는, 피질과 해마 사이의 정보 전송을 담당하는 해마의 기저 부위에 있는 작은 조직인, 내후각피질 속에서 시작된다. 몇 가지 추정은 임상 전단계 병리는 증상이 나타나기 10~15년 전에 시작되는 것으로 제안하고 있다. 임상 전단계 시기 동안에 해마 기능의 일부 소실은 일부 기억소실을 유도하는데, 이런 증상은 진단 후에 과거를 회고할 때만 인식할 수 있다. 증상이 가벼운 상태 혹은 임상단계로 진행됨에 따라, 피질의 위축이 전두엽, 측두업, 그리고 후두엽에서 발생한다. 이 단계 동안에 시작되는 증상들은 영향을 받은 피질의 위치를 반영하게 된다. 즉, 피질 지역에서 뉴런의 손실은 언어 능력의 감소 ( 측두엽 ), 사고의 가벼운 소실 ( 전두엽 ), 그리고 환각 ( 후두엽 ) 등을 유발한다. 환자들은 또한 일주기 리듬의 변화를 경험하는데, 이것은 낮에는 잠자고 밤에는 깨어나는 것과 같은 낮 - 밤의 역전 등을 유도할 수 있다. 이 낮 · 밤의 역전은 많은 알츠하이며 환자에게서 병이 더욱 진행됨에 따라 사라진다. 환자의 성격과 세상과 소통하는 감각 또한 초기 단계 동안에 나빠지기 시작한다. 아밀로이드 반과 신경 섬유매듭이 뇌간으로 퍼지면, 자율 기능이 영향을 받는다. 특히, 뇌교에 위치 한 청반이 영향을 받으면 스트레스와 공황을 조절하는 능력이 줄어드는 원인이 된다.

 

 알츠하이머병의 최종 단계 혹은 치매 단계로 알려진 단계에서, 해마는 정상 뇌에서 발견되는 해마 크기의 반으로 줄어들고, 기억의 완전한 소실을 초래한다. 피질의 심각한 신경퇴화는 말하는 것 혹은 어떤 형태의 의사소통을 이해할 수 없게 된다. 환자는 자신을 인식하는 모든 감각을 잃게 된다. 소뇌가 퇴화되고 환자는 더 이상 자신의 움직임을 조절할 수 없게 되어 병상생활을 해야 한다.

 사망하기 2 ~ 3 개월 전, 병증은 연수로 퍼져서 배변과 배뇨의 조절, 심장박동, 삼킴, 호흡 등의 기초적인 자율기능에 영향을 미치게 된다. 환자의 적절한 호흡과 폐 속의 이물질을 배출하는 능력의 소실은 많은 경우 폐렴과 사망을 유발한다.

 

3) 아포지단백질 E ( ApoE ) 유전자의 € 4 대립인자는 후기발생 알츠하이머병에 대한 하나의 위험요소이다.

 

 비록 알츠하이머병의 원인이 밝혀져 있지는 않았지만, 지방 결합 단백질인 아포지단백질 E ( apolipoprotein E ; ApoE ) 의 유전적 변이가 후기발생 알츠하이머병을 가진 환자들에서 더 많이 있다고 알려져 있다. APOE 유전자는 19번 염색체에 있으며 일반적으로 3개의 대립인자인 E 2 ( 알츠하이머병에 대한 보호 효능 ), & 3 ( 백인들에서 가장 높은 비율로 나타남 ), & 4 ( 알츠하이머병에 대한 위험인자 ) 등이 있다. ApoE 의 합성은 간에서 일어나고, 그것의 기능은 주로 혈액에서의 콜레스테롤 운반과 주로 연관되어 있다. ( 심혈관 건강에 대한 이것의 중요성은 이 장의 뒤에서 설명한다. ) 뇌에서, ApoE 는 성상세포와 소교세포에서 합성되고, 여기에서 세포외 지방운반체로 그리고 미세혈관계의 유지를 주로 담당한다.

  € 4 대립인자를 적어도 하나 이상을 가지고 있는 사람의 약 40 ~ 60 % 는 후 기발생 알츠하이머병이 발병한다. 즉, € 4 대립인자의 보유가 알츠하이머병을 유발하지는 않고, 단지 위험도를 높인다. 알츠하이머병 유발의 위험도는 € 4 대립인자의 개수에 따라 증가한다. 단지 한 개를 받는 것은 이 대립인자가 없는 경우에 비하여 위험도가 약 30% 정도 증가한다. 양 부모로부터 € 4 대립유전자를 하나씩 받은 사람은 이 병의 발생 위험도가 50~60% 로 증가한다. 이런 위험요소는 € 4 대립인자가 없는 사람들이 알츠하이머병을 가질 확률이 9%인 것과 비교하면 상당히 놀랍다. 알츠하이머병에 미치는 ApoE 의 효과에 대한 근본적인 생화학적 기전은 대체로 수수께끼로 남아 있다.

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