알츠하이머병과 파킨슨병 (3)

 

1. 알츠하이머병과 파킨슨병

 

1) 알츠하이머병의 치료는 신경전달과 아밀로이드 반 생성억제와 분해를 표적으로 한다.

 

 일반적으로, 알츠하이머 환자를 위해 현재 사용하고 있는 치료법은 병증을 늦추거나 한정된 기간 동안 더욱 나빠지는 것을 막는 것에 집중하고 있다. 현재의 약들은 병을 치료하거나 진행을 막는 것이 아니다. 초기에서 중기 알츠하이머 환자에게 현재 처방되는 약들은 콜린에스테라아제 저해제로 알려저 있으며, 이는 기억과 인지에 중요한 신정전달물질인 아세틸콜린의 분해를 막는 방법으로 약효를 나타낸다. 가장 많이 처방되는 콜린에스테라아제 저해제 3가지는 갈란타민 ( Razadyne ), 리바스티그민 ( Exelon ), 그리고 도네페질 ( Aricept ( B ) 등이 있다.

 

 

 

알츠하이머는 뇌에서 아세틸콜린 합성 능력이 점진적 으로 소실되는 특성이 있기 때문에, 콜린에스테라아제 저해제가 어느 한정된 시간 동안에는 효과가 있다. 중간 단계에서 심각한 단계의 알츠하이머 치료를 위해 사용되는 약에는 메만틴이 있다. 메만틴이 알츠하이머 환자로 하여금 더욱 명확하게 생각할 수 있도록 도움을 주는 정확한 이유는 잘 모르지만, 그 화합물은 시냅스 간극에 글루타메이트가 축적되는 것을 막는 것 으로 알려져 있다.

 인지와 관련된 뇌 영역에서 일반적으로 발견되는 신경전달 물질인 글루타메이트는 비정상적으로 농도가 높으면 뉴런에 악영향을 준다. 알츠하이머병의 새로운 처치 및 치료에 대해서 현재 진행 중인 연구들은 단백질 침착 생성을 막거나 이미 생성된 침착을 부수는 방법에 주로 집중하고 있다. 하나의 가설인 아밀로이드 반 생성이 변화된 면역 기능과 연관되어 있을 것이라는 것을 사실로 받아들이고 있다. 이 가설은 A β 단백질을 과발현 하여 아밀로이드 반이 축적되어 있는 형질전환 생쥐에 AB 단백질에 대한 항체를 주사하는 방법으로 시험되었다. 놀랍게도, 항체를 맞은 생쥐는 위약을 주사한 생쥐에 비하여 아밀로이드 반의 농도가 현저하게 감소되었다. 이와 비슷한 방법으로 사람을 대상으로 하는 임상시험이 진행되고 있다.

 

 가장 최근의 몇몇 연구들은 알츠하이머병의 유발에 대한 두 가지 중요한 질문과 연결되어 있다 .

( 1 ) 모든 노화된 뇌에서 아밀로이드 반의 축적이 어느 정도 보이지만, 왜 단지 아주 작은 비율에서만 알츠하이머병을 유발할 수 있을 정도로 많은 영역에 퍼져 축적이 되는가?

( 2 ) APOE E 4 ( APOE 4 ) 의 대립인자와 알츠하이머병 위험도의 증가에 대한 연관성의 근본적인 기전은 무엇인가?

이 질문들에 대한 해답은 혈관 - 뇌 장벽의 비정상적인 붕괴에 있을 수 있다. 혈관 - 뇌 장벽이 고분자가 뇌로 들어가는 것을 억제함으로써 뇌를 보호한다는 것을 상기하라.

 또한 우리는 가장 일반적인 АРОЕ 대립인자인 APOE 2 가 혈관의 완전성을 보조하는 단백질을 발현시키지만, APOE 4 변이에 의해서 발현되는 단백질은 모세혈관 세포에 손상을 가하는 것으로 알려져 있다. 이 지식을 활용하여, 과학자들은 APOE 4 를 과발현시킨 형질전환 생쥐가 APOE 2 형질전환 생쥐에 비하여 혈관 - 뇌 장벽을 형성하는 밀착연접에 관여하는 세포에 손상을 중가 시킴을 확인하였다. 그 손상의 결과는 밀착연접에 구멍을 만들 수 있고 혈액 속의 A ß 단백질과 같은 고분자들이 혈관 - 뇌 장 벽을 붕괴하도록 할 수 있다.

 그것이 사실이면, 이 발견들은 과량의 아밀로이 드 반의 축적이 왜 알츠하이머병에서 발생하고 정상적인 노화에서는 발생하 지 않는지에 대한 수수께끼를 해결하는 데 도움을 줄 수 있다. 가장 중요한 것은, 이런 연구가 APOE 4 가 생산한 단백질에 의해 발생된 손상이 형질전환된 생쥐에서 약리적 처치에 반응한다는 것을 확인한 것이며, 이는 인간을 대상으로 한 비슷한 치료방법이 개발될 수 있다는 것을 시사하고 있다.

 

2) 파킨슨병은 도파민성 뉴런의 손실과 관련 있다.

 

 파킨슨병은 노화성 운동계의 이상이며 주로 50세 이상의 사람들에게 영향을 미친다. 손, 팔, 다리, 턱, 얼굴 등의 경련과 떨림 ; 운동완만중 ( bradykinesia ) 혹은 서동증 ; 근육 강직 ; 자세 불안 등과 같은 파킨슨병의 주요 증상들은 기저핵의 흑색질 부위에 있는 도파민을 생성하는 뉴런의 소실을 반영한다. 환자들은 자주 몸의 한쪽에서만 떨림과 쇠약을 경험한다. 더욱이, 일 청반 흑색질 뇌교 연수부 사람들은 큰 근육의 내부에서 " 떨리는 느낌"을 인지한다. 떨림은 성적흥분 혹은 근심 같은 강한 감정을 느끼는 동안 더욱 크게 나타나지만, 그 시기가 지나면 일반적 상태로 되돌아 온다.

 개인의 감정 상태(웃음, 찡그림 등과 같은)에 맞게 얼굴 표정을 지을 수 없는 증상이 파킨슨병의 초기단계에 나타나기 시작하며, 목소리가 약간 변한다. 이 두 가지 증상은 머리와 목의 근육의 서동과 경직에 의해 발생한다. 파킨슨병의 초기의 후반에 발생하는 상체가 약간 급어지는 증상은 균형이 무너진 느낌 때문에 발생하며, 걸음걸이에 어려움이 발생한다.

 파킨슨병이 중간 단계로 진행되면, 운동 기능의 장에는 더욱 심해진다. 운동 기능의 소실과 함께 오는 근육 경직과 경련은 상당한 고통을 유발한다. 흑색질의 뉴런에서 도파민 합성 능력이 상실되어 발생하는 다양한 영향은 약물치료로 상당히 완화될 수 있지만, 아세틸콜린 혹은 노르에피네프린을 합성 하는 뇌간의 자율중추는 기능 이상을 보인다. 파킨슨병 환자들은 변비, 침의 과다생성, 방광 조절 부전, 체온 조절 실조 등을 자주 호소한다.

 마지막으로 일부 환자들은 의사들이 낮밤 역전이라고 부르는 것을 경험한다. 즉, 환자들은 밤에는 깨어 있고 낮 동안에 잠을 잔다. 비록 파킨슨병의 대규모 역학조사들이 완전히 끝나지 않았지만, 몇 가지 의 소규모 인구를 대상으로 한 연구로부터 추정할 때, 전 세계적으로 파키슨 병의 발병률(prevalence)은 50세 이상의 사람들에서 증가하는 것으로 나타났다. 사실, 노화만이 파킨슨병에 대한 위험요소로 남아 있다.

 50세 이전의 사람들에서 발생하는 것은 1번,  4번, 6번 염색체에서 주로 발견되는 돌연변이에 의해 발생되는 희귀한 유전적 / 가족성 파킨슨병 형태이다. 인종과 성별에 따라 발병률의 차이가 있을 수 있다는 논쟁이 있다. 예를 들어, 미국에서는 아프리카계 미국인들이 파킨슨병 발생들이 가장 높은 것처럼 알려져 있다. 그러나 나이지리아의 파킨슨병 발생들은 세계에서 가장 낮은 그룹에 속하며, 이는 인종이 아닌 다른 요인들이 아프리카계 미국인에서 높은 파킨슨병 발생 률을 나타낸다고 제시하고 있다. 비슷한 나이의 남성과 여성에서는 파킨슨병 발생률의 차이가 없는 것으로 보인다.

 

3) 뇌 속의 도파민 농도의 증가가 파킨슨병 치료의 일차적 목표이다.

 

 파킨슨병의 발생은 신경전달물질인 도파민의 소실이고, 이런 소실을 회복시키거나 치료하는 방법은 없다. 뇌 속의 도파민 농도를 증가시키는 것이 파킨 슨병의 증상을 완화시켜 주는 효과가 있음이 입증되었고, 이를 위한 두 가지 일반적인 접근법이 있다. 병의 초기에 많은 의사들은 도파민 길항제로 알려진 약을 처방하는데, 이 약물은 도파민에 의해서 정상적으로 활성화되는 신경의 수용체를 자극한다. 이 약들은, 도파민 수용체 뉴런의 숫자가 충분이 있는 기간인, 파킨슨병의 초기 단계 동안에만 작용한다.

 

 병이 진행되고 도파민 수용체가 줄어들면, 도파민 길항제의 효과도 줄어든다. 이 시점에서 약물치료의 초점은 뇌의 도파민 농도를 증가시키는 쪽으로 이동한다. 그러나 도파 민은 혈액 - 뇌 장벽을 통과할 수 없다. 레보도파 ( levodopa ) 혹은 L - 도파로 알려진 도파민 전구체는 혈액 - 뇌 장벽을 통과할 수 있고, 뇌 속에서 도파 탈탄 산효소 ( DOPA decarboxylase ) 에 의해 도파민으로 전환된다. 이 반응은 말초신경계에서도 또한 일어나는데, 메스꺼움과 구토와 같은 부작용을 유발한다. 대부분의 경우, L 도파는 말초신경 DOPA 탈탄산효소의 저해제로 알려진 칼비도파와 함께 처방된다. 

  L 도파와 칼비도파 복합 처방이 파킨슨병의 증상을 완화하는데 굉장히 효과적이지만, 이 약들도 병이 진행되면 효과가 감소되고 부작용을 발생한다. 가장 자주 발생하는 부작용 중에는 얼굴을 찡그리는 것, 자세 경련, 과장 저작 등과 같은 부자연스러운 움직임이 있다. L - 도파와 칼비도파의 장기 처방 큰 종종 저혈압, 피부반점, 우울증, 수면 습관의 변화 등을 유발한다. L 도파 st 칼비도과 복합 처방의 효과는 파킨슨병이 진행되어 도파민 수용체와 뉴런 의 수가 감소하면서 줄어든다.

 

4) 루이소체들은 파킨슨병의 병리학적 특징이다.

 

도파민성 뉴런의 소실로 발생하는 파킨슨병의 원인은 알려져 있지 않고, 병의 진행이 매우 느리고 다른 신경질환들과 혼동하기 쉬운 임상학적 증상들 때문에 대부분 초기진단이 어렵다. 우리는 뇌 조직에 손상되었거나 잘못 접힌 단백질의 축적이 어떻게 노화 및 노화성 질환과 연관성이 있는 지에 대해서 논의하였다. 그런 단백질들은 파킨슨병과도 연관되어 발견된다. 루이소체(Lewy bodies) 라고 알려진 이런 단백질들은 뉴런의 세포질에 나타나는 섬유성 단백질의 비용해성 침전물이다.

 비록 루이소체들이 파킨슨병이 없는 노인들에서 발견될 수 있지만, 그것들이 흑색질과 청반에서 침전되는 것은 파킨슨병의 특징이다. 루이소체의 주요 구성분자들은 두 가지 단백질인데, 그 단백질들은 정상적으로 단백질 구조를 유지시키는 데 관여하는 유비퀴턴 ( ubiquitin ) 과 a. 시뉴클레인 ( a - ynudein ) 이다. 작은 ( 76 개의 아미노산으로 구 성됨 ) 열충격 단백질인 유비퀴틴은 잘못 접힌 단백질 혹은 손상된 단백질에 결합하여 그 단백질의 분해를 유도하도록 표시한다. a - 시뉴클레인의 정확한 기능은 밝혀지지 않았지만, 대부분의 연구자들은 이 단백질이 시냅스 말단에서 도파민 소낭의 유지와 조절에 중요한 기능을 한다는 것에 동의한다. a - 시 뉴클레인이 분해되지 않으면, 특수한 아미노산들이 만드는 β- 명관 구조는 β. 평관 침전물의 생성을 촉진한다. 이런 침전이 루이소체의 주요 구성물질을 생성한다.

 

 알츠하이머병에서 아밀로이드 반의 축적과 마찬가지로, 파킨슨병 환자의 뇌에서 루이소체의 축적은 이 질병을 유발하는 것이 아니라, 파킨슨 병의 결과물인 것 같다. 몇 가지 유전자들이 초기발생 파킨슨병과 연관이 있다 50세 이전에 발생하는 초기발생 파킨슨병은 전체 파킨슨병의 1% 미만을 차지하는데, 이것은 가족력과 몇 가지 유전자의 돌연변이와 직접적으로 관련되어 있을 수 있다. 초기발생 파킨슨병과 관련된 돌연변이는 몇 가지 유전자 좌위에서 발견되었지만, 유비퀴턴 ( Parkin 유전자, 6 번 임색체 ) 과 a - 시뉴클레인 ( 4 번 임색체 ) 등과 같이 루이소체를 구성하는 단백질과 연관된 유전자들이 가장 주목을 받고 있다.

 Parkin 유전자의 단백질 산물은 유비퀴턴을 다른 단백질에 불여주는 효소인 유비퀴틴 접합효소 ( ubiquitin ligase ) 의 구성단백질로 기능한다. Parkin 유전자의 돌연변이가 분해를 위한 단백질을 표시하는 정상 과정을 붕괴시키며, 이는 손상되거나 잘못 접힌 단백질의 축적을 유도하고 단백질 침전 생성을 유발한다. 흥미롭게, 파킨슨병에서 발견되는 주된 단백질 침천인 루이소체들은 Parkin 유전자의 돌연변이를 가진 환자들의 뉴런에서는 발견되지 않는다. 그 대신에 최근 연구들은 Parkin 유전자의 돌연변이가 미토 콘드리아의 기능이상과 활성산소족의 과생산을 유발하고 세포의 죽음을 일으킨다고 제안하고 있다. Parkin 유전자 혹은 a - 시뉴클레인 유전자에서, 돌연변이의 종류와 상관없이 초기발생 파킨슨병의 단지 50 % 정도가 이 돌연변이들과 연관이 있다. 더욱이 파킨슨병의 99 % 를 차지하는 후기발생 파킨슨병을 가진 사람들에서는 이런 돌연변이가 거의 발견되지 않는다.

 

5) 몇 가지 요소들이 파킨슨병의 체질을 가지게 한다.

 

 우리가 살펴본 바와 같이, 파킨슨병은 명확하고 정확한 발생 원인이 없다. 그것은 유전적 요소와 환경적 요소 등의 두 가지가 개입되어 있는 다원적 질병이다. 초기발생 파킨슨병을 유발하는 유전자들의 돌연변이는 유전적 요소 와 밀접하다는 것을 제안한다. 환경이 이 병의 발병에 영향을 줄 수 있다는 것에 대한 첫 단서는 약물 사용자들이 모르핀 유사 마약인 메페리딘을 합성하기 위한 시도에서, 메페리던 대신에 신경독인 메틸 - 페닐 - 테트라하이드로피 리딘 ( methly - phenyl - tetrahydropyridine : MPTP ) 을 생산하기 시작한 시점부터 이다. MPTP 는 뇌간의 흑색질과 다른 부위에서 도파민성 뉴런을 특이적으로 죽인다. 따라서, 약물 사용자들이 메레리딘으로 판단하여 이 약을 사용하면, 비가역적인 파킨슨 유사 상태를 유발한다. MPTP 와 파킨슨병의 연관성을 검증하는 후속 연구들은 이 화합물이 미토콘드리아에서 산화적 손상으로 부터 뉴런을 보호하는 생화학적 과정을 저해한다고 제안하고 있다. 산화적 손상과 파킨슨병 사이에는 단순한 연관성이 있는 것처럼 보여지지만, 파라콰트 ( Paraquat ; 제초제 ) 혹은 고농도의 철과 망간과 같은 산화 스트레스를 유발하 는 다른 약품에 대한 노출은 파킨슨병의 발병위험을 증가시키는 것으로 나타 났다.